Un studiu nou privind tratamentul pentru paralizia care lovește aproape toți pacienții cu SLA
La aproape toate persoanele cu scleroză laterală amiotrofică (SLA) și în până la jumătate din toate cazurile de boală Alzheimer (AD) și demență frontotemporală, o proteină numită TDP-43 se pierde din locația sa normală în nucleul celulei. La rândul său, acest lucru declanșează pierderea stamminei-2, o proteină crucială pentru regenerarea neuronilor și menținerea conexiunilor acestora cu fibrele musculare, esențiale pentru contracție și mișcare.
Scriind în numărul din 16 martie 2023 a revistei Science , o echipă de oameni de știință, condusă de autorul principal al studiului Don Cleveland, Ph.D., profesor distins de medicină, neuroștiințe și medicină celulară și moleculară la Universitatea din California San Diego, Școala de Medicină, împreună cu colegii și în alte părți, să demonstreze că pierderea de stathmin-2 poate fi salvată folosind medicamente ADN de proiectare care restabilesc procesarea normală a ARN-ului care codifică proteine.
„Cu modelele de șoarece pe care le-am proiectat pentru a procesa greșit ARN-urile care codifică stathmin-2, ca în aceste boli umane, arătăm că administrarea unuia dintre aceste medicamente ADN de designer în fluidul care înconjoară creierul și măduva spinării restabilește nivelurile normale de stathmin-2 în întreagul sistem nervos”, a spus Cleveland.
Cleveland este în general creditat cu dezvoltarea conceptului de medicamente ADN de designer, care acționează fie pentru a activa, fie pentru a opri genele asociate cu multe boli degenerative ale sistemului nervos uman îmbătrânit, inclusiv SLA, AD, boala Huntington și cancerul.
Mai multe medicamente ADN de proiectare sunt în prezent în studii clinice pentru mai multe boli. Un astfel de medicament a fost aprobat pentru a trata o boală neurodegenerativă a copilăriei numită atrofie musculară spinală.
Noul studiu se bazează pe cercetările în curs de desfășurare de către Cleveland și alții cu privire la rolul și pierderea TDP-43, o proteină asociată cu SLA, AD și alte tulburări neurodegenerative. În SLA, pierderea TDP-43 afectează neuronii motori care inervează și declanșează contracția mușchilor scheletici, provocându-i să degenereze, ducând în cele din urmă la paralizie.
„În aproape toate cazurile de SLA, există o agregare a TDP-43, o proteină care funcționează în maturarea intermediarilor ARN care codifică multe proteine. necesare pentru menținerea conexiunii neuronilor motori la mușchi”, a spus Cleveland.
„Fără stathmin-2, neuronii motori se deconectează de la mușchi, provocând paralizia care este caracteristică SLA. Ceea ce am descoperit acum este că putem imita funcția TDP-43 cu un medicament ADN de designer, restabilind astfel nivelul corect de ARN-ul și proteinele stathmin-2. în sistemul nervos al mamiferelor ”.
Mai exact, cercetătorii au editat gene la șoareci care conțin secvențe ale genei STMN2 umane și apoi au injectat oligonucleotide antisens – mici bucăți de ADN sau ARN care se pot lega la anumite molecule de ARN, blocându-le capacitatea de a produce o proteină sau modificând modul în care sunt asamblate ARN-urile finale – în lichidul cefalorahidian. Injecțiile au corectat procesarea greșită a pre-mRNA STMN2 și au restabilit expresia proteinei stathmin-2 complet independent de funcția TDP-43.
„Descoperirile noastre pun bazele unui studiu clinic care va întârzia paralizia în SLA prin menținerea nivelurilor de proteine stathmin-2 la pacienții care utilizează medicamentul nostru ADN de designer”, a spus Cleveland.