• asocinvingatoriism@gmail.com
  • 0721 292 344

Stafilococul auriu. Bacteriile folosesc imaginile în oglindă pentru a crea rezistență la antibiotice

Stafilococul auriu. Bacteriile folosesc imaginile în oglindă pentru a crea rezistență la antibiotice

Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA) este o infecție bacteriană care a devenit rezistentă la majoritatea antibioticelor utilizate pentru a trata infecțiile regulate cu stafilococ. Informaticul de la Universitatea Duke, Bruce Donald, și colaboratorii de la Universitatea din Connecticut lucrează pentru a dezvolta noi inhibitori de enzime care să combată MRSA. Într-o cercetare publicată în PLOS Computational Biology , echipa a descoperit cum o singură mutație mică face o mare diferență în eficacitatea medicamentului.

Ei au examinat dihidrofolat reductază (DHFR), o enzimă pe care antibioticele vizează combaterea MRSA. Medicamentele care inhibă DHFR funcționează un pic ca lacătele și cheile; se leagă de enzimele din MRSA, care au o structură tridimensională specifică care permite doar moleculelor care se potrivesc exact să se atașeze de ele.

O mutație poate modifica structura unei enzime bacteriene și poate determina pierderea eficacității medicamentelor. 

Mutația F98Y este o mutație de rezistență bine-cunoscută. O ușoară modificare a celui de-al 98-lea aminoacid din enzima DHFR transformă o fenilalanină într-o tirozină. „Acei doi aminoacizi sunt similari din punct de vedere structural”, a spus Graham Holt, student absolvent în laboratorul Donald, „dar mutația are un efect uriaș asupra eficacității inhibitorilor”. În esență, schimbă încuietoarea.

Pablo Gainza, Ph.D., fost student absolvent în laboratorul Donald, a crezut că ar trebui să fie capabil să prezică această mutație folosind OSPREY, o suită de programe pentru proiectarea proteinelor bazate pe structura computațională dezvoltată în laboratorul Donald. Dar nu putea. După ce a doborât ipoteză după ipoteză pentru a-și da seama de ce nu a fost în stare să prezică această mutație, s-a întors pentru a examina structura de pornire.

„Ne-am uitat la datele despre densitatea electronilor de la cristalograf și am găsit ceva ciudat”, a spus Donald. În încercarea de a determina structura mutantului F98Y, cristalografii au folosit un program de calculator care, fără să știe, a schimbat chiralitatea sau a făcut o imagine în oglindă a cofactorului NADPH pentru a obține o potrivire mai bună. Speciile chimice „inversate” pe care le-au descoperit prin analiza lor există în condiții experimentale în laborator și în mod plauzibil in vivo.

„Folosind OSPREY, am descoperit această chiralitate inversată”, a spus Donald, „care credem că s-a întâmplat din cauza mutației F98Y”. Ca și în autentificarea cu doi factori, mutația unică a enzimei și cofactorul inversat par să conspire împreună pentru a evita inhibitorul.

Această „evaziune chirală” schimbă baza structurală a rezistenței. Dar acum, Donald și colegii săi știu nu doar cum o singură mutație mică a schimbat lacătul, ci și structura de care au nevoie pentru a face o cheie mai bună – un inhibitor de medicament mai bun.

„Acesta este primul exemplu de  care exploatează chiralitatea cofactorului său pentru a evita inhibitorii săi”, a spus Holt. „Acum că vedem că acest lucru se întâmplă, asta va ajuta la informarea strategiilor de calcul pentru a dezvolta inhibitori mai buni”.

Laboratorul Donald a arătat că, luând în considerare  inversată , predicțiile OSPREY se potrivesc îndeaproape cu măsurătorile experimentale ale potenței inhibitorului. Ei au lucrat cu colaboratori de la Universitatea din Connecticut care au efectuat experimente biochimice pentru a testa teoria și a furniza dovezi structurale.

Concluzie:

„Acesta este doar începutul poveștii”, a spus Donald. „Descoperirea noastră a evaziunii chirale ar trebui să conducă la  mai rezistenți : modele de medicamente mai bune”. În acest moment, majoritatea designului de medicamente este reactiv, așteaptă să apară rezistență, ceea ce face întotdeauna. „Sperăm să facem proiectarea  proactivă, folosind algoritmii noștri pentru a anticipa rezistența”, a spus Donald.

  Scris de Simona Tanase