Parkinson, boala genetica?

Descoperirea componentei genetice a bolii Parkinson reprezintă un pas important spre diagnosticul, prevenția și tratarea formelor ereditare ale acestei boli. Domeniul este unul în care cercetarea promite mult, iar această cercetare, făcută cu pasiune, poate dura o viață, așa cum reiese din interviul acordat în exclusivitate de profesorul Vincenzo Bonifati, de la Universitatea Erasmus din Rotterdam.

Profesorul Vincenzo Bonifati a studiat la Universitatea „La Sapienza” din Roma și a lucrat ca neurolog clinician în domeniul bolii Parkinson, făcând pionierat în genetica acestei boli în perioada în care a fost asistent universitar al aceleiași universități. A ales să lucreze într-un laborator de genetică moleculară din Rotterdam, devenind în anul 2003 Doctor în medicină, în genetică moleculară umană, la Universitatea Erasmus din Rotterdam, în 2006 – conferențiar, și în 2012 – profesor de genetică a tulburărilor de mișcare în departamentul de genetică clinică. Deține rezultate deosebite în domeniul geneticii moleculare, descoperind genele PARK 7, PARK 15 (FBX07), PARK 20 răspunzătoare de diferite forme de parkinsonism ereditar cu debut precoce. A descris mutațiile Gly2019Ser și Gly2385Arg, variante ale genei LRRK2, unii dintre determinanții genetici cei mai relevanți pentru formele comune de boală Parkinson, iar în urmă cu aproximativ trei ani a descoperit mutațiile în gena LRP10, prezentă la familiile cu debut tardiv al bolii Parkinson și al demenței cu corpi Lewy. În anul 2012 a descoperit prima boală dobândită a transportului de mangan la om, cauzată de mutațiile în gena SLC30A10, afecțiune caracterizată prin distonie sau parkinsonism și prin tulburări multi-organ. A publicat peste 200 de articole în reviste peer-reviewed, fiind citat de peste 15000 de ori.

Cum v-ați decis să studiați medicina și de ce ați ales neurologia?

Medicina a fost una dintre cele trei pasiuni ale mele, pe lângă arheologie și pian. Am cântat foarte mult la pian în copilărie și mi se prefigura un viitor de pianist. În cele din urmă, am ales medicina, iar în anul II, când am studiat anatomia sistemului nervos, am fost fascinat de complexitatea creierului. Mi se părea atât de complicat, dar în același timp atât de organizat, atât de minunat, și atunci mi-am zis că dacă voi continua medicina voi ajunge „un medic pentru creier” și nimic altceva. Dintre afecțiunile creierului am fost foarte interesat și de psihiatrie, dar neurologia și biologia moleculară au avut întâietate. După examenul de rezidențiat am fost repartizat la profesorul Giuseppe Meco, din Roma. Era responsabil cu ambulatoriul de specialitate pentru pacienții cu boală Parkinson, având în evidență peste 2.000 de pacienți. Astfel am ajuns să lucrez, printr-o întâmplare, în domeniul bolii Parkinson și al tulburărilor de mișcare, devenind asistent universitar la Universitatea „La Sapienza” din Roma. Aproximativ zece ani am lucrat în studii clinice și am practicat neurologia, intrând în contact cu foarte mulți pacienți cu boala Parkinson, discutând mult cu ei și cu familiile lor, despre boala lor, dar și despre bolile membrilor familiilor lor.

Și astfel ați intuit rolul geneticii în apariția bolii.

Am început astfel să dezvolt un interes special pentru genetică, în anii 1992-1993, când foarte puțini medici credeau în ea, și am început să „adun” pacienți. Mulți credeau că genetica nu este implicată în boala Parkinson și unii profesori chiar s-au exprimat că sunt „nebun” încercând să mă ocup de ceva inexistent. Am fost însă suficient de încăpățânat și mi-am urmat cu tenacitate interesul, mergând prin Italia cu mașina personală, în weekend-uri, fără nicio finanțare, pentru a căuta, interoga, examina și testa rudele pacienților cu boala Parkinson care păreau a avea forme familiale, și pentru a le face pedigree-ul pe baza istoricului și al celorlalte date obținute.

Pedigree extins, din partea ambilor părinți

Pentru câte generații este bine să încercăm să colectăm date?

Trebuie investigate afecțiunile a minimum trei generații, din partea ambilor părinți, printr-un pedigree extins (în special pentru identificarea formelor x-linkate de boală). Nu e suficient să întrebi doar despre părinți și bunici, ci și despre toate rudele de gradul I ale acestora (la fel ca la hemofilie).

Cum a evoluat această pasiune legată de genetica din boala Parkinson?

Nefiind foarte mulți medici care să se ocupe de acest subiect, am prezentat la un congres internațional primul meu poster despre zece familii italiene, iar specialiștii din Marea Britanie, Austria etc., interesați de acest subiect, veneau și îmi spuneau: „știi, am și eu o familie de pacienți!”. Astfel am început colaborarea, fiind recrutat și devenind în 2-3 ani membru al unei rețele europene de studiu al caracterelor genetice în boala Parkinson, împreună cu alți „nebuni ca mine” care căutau familiile pacienților. După câțiva ani de muncă din postura de clinician, colectând probe pe care le trimiteam altor persoane care dețineau laboratoare de testare genetică, a apărut o nouă pasiune, și anume aceea de a lucra într-un laborator.

Care sunt criteriile care conduc la testarea genetică a unui pacient cu boala Parkinson?

Sunt două criterii principale: încărcatura genetică, respectiv numărul de pacienți depistați ca făcând parte dintr-o familie, și debutul foarte precoce al bolii (la vârsta de 20-30 ani), chiar dacă aparent nu există alți membri ai familiei diagnosticați. În cazul bolii Parkinson cu debut precoce există o încărcătură genetică foarte mare; de exemplu, dacă pacientul provine dintr-o sarcină gemelară, 100% că ambii vor face boala. La cei cu debut tardiv, procentul ca fratele geamăn să facă boala este mai mic, dar există. Dacă se face examinare PET scan cerebral se poate constata afectarea ganglionilor bazali, chiar dacă boala nu este, încă, clinic manifestă la fratele geamăn.

Sunteți profesor de genetică, mai exact, genetica tulburărilor de mișcare. Sunt subspecialități și în genetică, așa cum, de exemplu, în neurologie există subspecialitatea „boala Parkinson și tulburări de mișcare”?

În sistemul universitar olandez, cei mai mulți profesori sunt focusați pe un anumit domeniu. Eu mă ocup de neurogenetică, studiind nu numai boli neurodegenerative, ci și distonii, diskinezii, ticuri sau alte tulburări de mișcare. Sunt foarte puține poziții de profesor de genetică sau de neurologie generală. Majoritatea profesorilor sunt supraspecializați pe subspecialități.

Lungul drum până la tratament

Aveți rezultate spectaculoase în domeniul cercetării descoperind numeroase gene.

Da, PARK 7, PARK 15, PARK 20, SLC30A10 și alte câteva. Sunt foarte mândru de gena LRP10. Această descoperire a deschis o poartă nouă în medicină. Este o genă foarte importantă, care promite. Avem publicații recente despre ea și lucrăm în prezent foarte mult pentru a putea înțelege mecanismul de acțiune al acestei gene în demența cu corpi Lewy. LRP10 se poate manifesta în cadrul unei familii fie ca boală Parkinson, fie ca demență, aspectul fenotipic fiind foarte larg.

Conduceți un grup de cercetare?

Da, conduc un grup de aproximativ zece persoane, incluzând studenți, doctoranzi, masteranzi, tehnicieni de cercetare și un pasionat postdoctorat. Suntem organizați în două echipe. Una încearcă să găsească alte gene prezente în boala Parkinson sau în alte tulburări de mișcare, cealaltă caută mecanismele de acțiune ale genelor. Dacă găsim o genă trebuie să știm ce anume face, ce fac proteinele, să găsim anticorpi foarte buni pentru a le putea studia, toate acestea putând conduce la descoperirea unui tratament specific. Mai e destul drum până la această țintă, dar eu sunt optimist. Strategia mea este să găsesc gene și apoi să caut tratamentul specific.

Sunt multe studii în derulare cu terapii genice, cu tratamente orale sau injectabile, care utilizează vectori virali, anticorpi sau alte metode inovatoare. Ce ne puteți spune despre ele?

Multe dintre ele sunt terapii simptomatice; de exemplu, se poate face terapie genică pentru a crește transmiterea dopaminergică în creier. Eu sunt interesat de modificarea bolii sau de prevenirea ei prin tratament genetic, ceea ce e altceva. Sunt trei gene care sunt în prezent ținta studiilor clinice la pacienți: cea care codifică alfa sinucleina, LRRK2 și GBA. Tratamente orale încearcă, de exemplu, să inhibe LRRK2, care în boala Parkinson este o genă hiperactivă. Sunt optimist în ceea ce privește tratamentele orale, pentru că sunt molecule mici, care ajung în sistemul nervos central (SNC), nu sunt invazive, sunt ușor de administrat și nu sunt ireversibile, cum este cazul celor injectabile. Aceste molecule mici, la fel ca și anticorpii, putând pătrunde în SNC, au posibilitatea de a influența agregarea alfa sinucleinei, care este considerată un factor patologic în boala Parkinson.

Care sunt planurile dumneavoastră de viitor?

Deși am muncit mult, mai am multe de făcut. Multe gene mai trebuie identificate. Mai sunt încă destule familii cu forme genetice la care nu am identificat încă genele răspunzătoare de boală. Mi-ar plăcea să găsesc mai multe gene, iar pentru cele pe care le-am identificat deja, aș vrea să se găsească terapiile specifice. Sper ca pentru gena LRP10 să găsim tratamentul care să prevină boala Parkinson până când mă voi pensiona, peste zece ani. Nu suntem prea departe de acest moment. Doresc să identific oameni talentați care să continue munca mea. Încerc să-i pregătesc pentru a deveni lideri în acest domeniu atunci când eu mă voi retrage.

Mai găsiți timp și pentru dumneavoastră, pentru hobby-uri? Mai cântați la pian?

E un punct sensibil, dureros chiar! Din păcate, nu am mai cântat la pian de mulți ani. Creierul și cercetarea au fost și sunt marea mea pasiune, dar în ultimii câțiva ani, am simțit nevoia unei pauze mentale, așa încât în prezent am adăugat ca pasiuni viața sălbatică și fotografia. Mă plimb în rezervații naturale, prin păduri, pe lângă lacuri, urmăresc comportamentul păsărilor și al animalelor și fac fotografii. Aceste lucruri mă fascinează și mă ajută să îmi reîncarc veziculele sinaptice, pentru a-mi putea continua cu forțe noi proiectele. Vă ofer cu mare plăcere, pe lângă noutățile despre genetica în boala Parkinson, câteva fotografii pe care le-am făcut la Poiana Brașov.

Gabriela Mihăilescu, medic primar neurolog, șef de lucrări     

Spitalul Clinic Colentina,

UMF „Carol Davila” București

Citat: „Doresc să identific oameni talentați care să continue munca mea. Încerc să îi pregătesc pentru a deveni lideri în acest domeniu atunci când eu mă voi retrage.”

https://www.viata-medicala.ro/interviuri/tenacitatea-care-deschide-porti-noi-in-medicina-16198